Apja Erdélyi Mihály prédikátor, anyja Tsontos Katalin volt. Tanulmányait a gyönki partikulában kezdte, majd a debreceni református kollégium elvégzése után a karancsi fiókiskolán tanított. Külföldi tanulmányútja csak Bécsig vezetett, ahonnan néhány hónap múlva hazatért. Pesten Báthori Gábor szuperintendens mellett segédlelkészként ténykedett. 1832-ben választották Gödöllő lelkészévé, és élete végéig itt szolgálta a közösséget. Felesége Mádi Zsuzsanna volt, három gyermekük közül Gyula író és újságíró lett. Petőfi feltehetően már 1843 augusztusában megismerkedett a családdal. 1845. augusztus 10. körül érkezett a költő Gödöllőre, ahol Erdélyi Ferencék házában ismerkedett meg Mednyánszky Bertával. A szabadságharc idején a lelkész a katolikus pappal együtt szervezte a helyi nemzetőrséget; az isaszegi csata után, április 7-én állítólag a Gödöllőn megpihenő Kossuthtal együtt állt a Grassalkovich kastély erkélyén. A vereség után honvédeket bújtatott. Az 1855-ös kolerajárvány idején tanúsított hősies magatartásáért Ferenc József-keresztet kapott.

Elszegényedett evangélikus családból származott. Felesége Jurenák Frida. Előbb szülőhelyén, majd Mezőberényben tanult. 1836-ban a logikai és fizikai osztályokat a selmeci evangélikus líceumban tanult. Petőfivel a Magyar Társaságban ismerkedett meg. Ő volt a társaság titkára. 1840-1842-ben Pozsonyban teológiára járt és letette a papjelölti vizsgát. 1842-1843 között Pápán nevelői állást vállalt, közben jogot tanult. 1842 november elején, majd 1843 áprilisában - Pozsony felé tartva - Petőfi náluk lakott. Ekkor írta Ida című balladáját barátja helyett. 1843-tól Halléban három évig bölcseletet hallgatott. A jenai és berlini egyetemet is meglátogatta. 1846 augusztusában hazatért és arisztokrata családoknál vállalt nevelői állást. 1850 februárjától a szarvasi gimnáziumban oktatott, két évig igazgatói volt. 1853-tól a soproni evangélikus egyházkerület főtanodájának tanára volt, húsz éven keresztül vezette az önképzőkört. 1876-ban nevezték ki a nagyszebeni jogakadémián a bölcselet rendes tanárává. 1871-től az MTA levelező tagja, háromszor kapta meg az Akadémia Marczibányi-díját. 1887-ben nyugdíjba vonult, a fővárosban filozófiai munkáin dolgozott. Jurenák Fridát vette feleségül, egyetlen életben maradt fia, a későn született Sándor (1877-1955) kiváló művelődéstörténész. Unokái voltak Domanovszky Endre festőművész és Domanovszky György művészettörténész.

Tanulmányait a nagybecskereki községi főgimnáziumban végezte, majd a Magyar Királyi Egyetem orvosi karának hallgatója volt. 1842-ben avatták doktorrá, emellett bölcsészetből is doktori fokozatot szerzett. 1848. november 10-én Torontál vármegye főorvosának nevezték ki. 1849. február közepétől március végéig a Bem által vezetett erdélyi haderő törzsorvosaként ténykedett. A költővel való találkozását, barátságát még a Petőfi-kultusz előtt, 1868-ban megörökítette emlékirataiban. 1865-től újra Torontál vármegye főorvosaként dolgozott Nagybecskereken. Tagja volt a Királyi Magyar Természettudományi és a Magyar Orvosi Könyvkiadó Társulatnak. 1872-ben Torontál vármegye tisztikarába választották.

Családja mindkét ágon a székelyföldi Háromszékről, Lisznyóról származott. Apja Lisznyai Damó Márk Nógrád vármegyei pörtárnok, anyja Damó Teréz volt. Édesanyját korán elvesztette. Tanulmányait Losoncon, Pozsonyban, Eperjesen végezte. Tagja volt a Magyar Társaság tagja volt és az önképző körben sokat fejlődött irodalmi tehetsége. Versei gyorsan népszerűek lettek, a divatlapok, évkönyvek, versgyűjtemények szívesen közölték munkáit. Már rendszeresen publikáló, népszerű költőként találkozott az 1843-as pozsonyi országgyűlésen Petőfivel, akit bemutatott leendő író és közéleti kortársainak. Ügyvédi oklevelet szerzett, rövid ideig Nógrádban hivatalokat vállalt. Pestre költözött; ekkor Lisznyai már Petőfi szűkebb baráti köréhez tartozott. A pesti fiatalság kedvence lett, gyakran szónokolt közgyűléseken, a Tízek Társaságának tagjai közé is belépett. 1847 elején Petőfivel és Frankenburg Adolffal Győrbe utaztak, hogy tárgyaljanak Kovács Pállal, a Hazánk szerkesztőjével. Tavaszi dalok című verseskötetét (1847) „Petőfi Sándor barátomnak” ajánlotta. 1848. május végén tagja volt annak a küldöttségnek, amelyik az unió ügyéről tárgyalt Kolozsváron. A szabadságharcban Görgey mellé rendelt hadtörténészként ténykedett. Petőfivel 1849. január 24-én Medgyesen, majd Berecz Károly emlékezése szerint 1849. június végén Pesten is találkozott. A vereség után közkatonaként sorozták be a császári hadseregbe, két év múlva szabadul. 1851. március 9-én érkezett haza Innsbruckból Pestre. Innentől kezdve főleg az irodalommal foglalkozott. Ekkor már beszélt latinul, németül, franciául és olaszul is. Időnként beutazta Vahot Imrével Magyarországot és nyilvános felolvasásokat, szavalatokat tartottak. A kritikai támadások ellenéré népszerűségét megőrizte, a Palóc dalok (1851) című kötete hatezer példányban kelt el. A dalidó, a sírva vigadás műfajának egyik megteremtője volt. Életvitele kikezdte egészségét, gyakran betegeskedett. 1854-ben vette feleségül dabasi Halász Idát. Két gyermekük született, Elemér és Tihamér. A fiúk orvosi, illetve mérnöki pályára léptek.